Les cellules de capillaires cérébraux forment une barrière continue qui, à l'aide de systèmes de transport spécialisé, sélectionne les nutriments essentiels pour le bon fonctionnement du cerveau. Cette barrière sang-cerveau (BSC) joue donc une fonction neuro-protectrice en contrôlant de façon serrée l'accès des substances au cerveau. Du point de vue du traitement des tumeurs cérébrales, cette barrière constitue un obstacle majeur au traitement de ces cancers car elle empêche l'entrée des agents pharmacologiques aux tissus cérébraux.
Pour contourner les contraintes thérapeutiques imposées par la BSC, deux principaux volets de recherche sont en cours dans notre laboratoire. D'une part, nous étudions le rôle de la P-glycoprotéine (P-gp), une protéine impliquée dans la résistance multiple aux médicaments et qui est présente en grandes quantités dans les capillaires cérébraux. Les aspects moléculaires du mode d'action de la P-gp sont examinés en détails afin d'établir ses fonctions biologiques au niveau des capillaires qui constituent la barrière sang-cerveau et de développer différentes approches visant à augmenter l'efficacité des traitements de chimiothérapie [1]. La capacité de compétition entre une variété de composés hydrophobes endogènes comme la progestérone, les prostaglandines et les leucotriènes avec le transporteur des médicaments est également testée pour identifier les substances endogènes qui interagissent avec la P-gp. Différents agents permettant de bloquer l'action de la P-glycoprotéine sont également étudiés dans notre laboratoire en examinant les interactions moléculaires entre ces médicaments et la P-gp à l'aide de la technologie BIAcore.
Dans un second volet de la recherche, nous tentons d'identifier de nouveaux vecteurs qui contournent les restrictions imposés par la BSC et augmentent la pénétration de médicaments au cerveau. Nous avons démontré récemment qu'une protéine, la mélanotransferrine, augmentait considérablement le transfert de molécules de chimiothérapie dans le tissu cérébral [1]. Nous caractérisons maintenant cette hausse de transcytose en utilisant une variété d'approches in vivo et in vitro incluant la perfusion de cerveau in situ et une lignée de cellules endothéliales en monocouche qui mime la BSC. Le développement de vecteurs-médicaments est crucial pour favoriser l'accès des agents pharmacologiques aux tissus cérébraux et pourrait avoir un impact majeur sur plusieurs pathologies humaines du SNC incluant les tumeurs cérébrales, la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives.
[1] Demeule M, Régina A, Annabi B, Bertrand Y, Bojanowski MW, Béliveau R. (2004) Brain endothelial cells as pharmacological targets in brain tumors. Mol Neurobiol. 30, 157-183.
[2] Demeule M, Poirier J, Jodoin J, Bertrand Y, Desrosiers RR, Dagenais C, Nguyen T, Lanthier J, Gabathuler R, Kennard M, Jefferies WA, Karkan D, Tsai S, Fenart L, Cecchelli R, Béliveau R. (2002) High transcytosis of melanotransferrin (P97) across the blood-brain barrier. J. Neurochem. 83, 924-933.
