Une des grandes difficultés associées au traitement efficace du cancer est l'incroyable capacité des cellules cancéreuses de détourner à leur profit deux processus normalement associés au fonctionnement normal de l'organisme, leur permettant ainsi de croître et d'envahir les tissus normaux. Par exemple, les tumeurs stimulent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, formés par le processus d'angiogenèse et ces nouveaux vaisseaux sont essentiels à la croissance tumorale et au développement des métastases. De plus, les données récentes suggèrent également que les tumeurs utilisent le système normal de coagulation de l'organisme pour croître, entraînant du même coup plusieurs désordres de coagulation (coagulopathies) chez les patients atteints. En fait, il est estimé que près de 80% des patients cancéreux subissent de tels désordres de coagulation et que ces derniers sont responsables d'une grande proportion des décès reliés au cancer. La compréhension des mécanismes impliqués dans la relation existant entre les cellules cancéreuses, l'angiogenèse et le système de coagulation représente donc un prérequis essentiel pour prévenir le développement du cancer ainsi que pour développer de nouvelles approches thérapeutiques anticancéreuses.
Nous avons été les premiers à mettre en évidence qu'une métalloprotéinase associée à la membrane des cellules endothéliales, la MT1-MMP, joue un rôle clé dans l'angiogenèse en coopérant avec certains facteurs du système de coagulation, en particulier la sphingosine-1-phosphate sécrétée par les plaquettes [1, 2]. Nous avons par la suite observé que les mécanismes gouvernant ce couplage entre l'angiogenèse et l'hémostase sont excessivement complexes, impliquant le processus d'apoptose [3], l'association physique de la MT1-MMP avec l'anti-oncogène cavéoline-1 [4], de même que la participation de l'oncogène Src ainsi que du récepteur à l'EGF, deux protéines oncogéniques bien connues [5]. Nos résultats récents indiquent que tout ce processus est d'autant plus complexe que suite à la stimulation des cellules endothéliales MT1-MMP est elle-même phosphorylée, ce qui provoque sa relocalisation dans certaines régions spécifiques de la cellule [6, 7]. Cette phosphorylation de MT1-MMP semble très importante pour la prolifération tumorale car l'inactivation du site de phosphorylation abolit complètement la croissance de tumeurs chez la souris [8]. Ces études sont importantes pour le développement de nouvelles stratégies anti-angiogéniques et anti-tumorales ciblant l'activité de la MT1-MMP.
[1] Langlois S, Gingras D and Béliveau R (2004) Membrane type 1-matrix metalloproteinase (MT1-MMP) cooperates with sphingosine 1-phosphate to induce endothelial cell migration and morphogenic differentiation. Blood 103, 3020-3028.
[2] Pilorget A, Annabi B, Bouzeghrane F, Malvardi J, Luis J, Béliveau R (2005) Inhibition of angiogenic properties of brain endothelial cells by platelet-derived sphingosine-1-phosphate. J. Cereb. Blood Flow Metab. 25, 1171-1182.
[3] Langlois S, Di Tomasso G, Boivin D, Roghi C, Murphy G, Gingras D, Béliveau R (2005) Membrane type-1 matrix metalloproteinase induction of endothelial cell morphogenic differentiation involves a caspase-dependent mechanism. Exp. Cell Res. 307, 452-464.
[4] Labrecque L, Nyalendo C, Langlois S, Durocher Y, Roghi C, Murphy G, Gingras D, Béliveau R. (2004) Src-mediated tyrosine phosphorylation of caveolin-1 induces its association with membrane type 1 matrix metalloproteinase. J. Biol. Chem. 279, 52132-52140.
[5] Langlois S, Nyalendo C, Di Tomasso G, Labrecque L, Roghi C, Murphy G, Gingras D and Béliveau R (2007) Membrane-type 1 matrix metalloproteinase stimulates cell migration through epidermal growth factor receptor transactivation. Mol. Cancer Res. 5, 569-583.
[6] Nyalendo C, Michaud M, Roghi C, Murphy G, Gingras D, Béliveau R (2007) Src-dependent phosphorylation of membrane-type 1 matrix metalloproteinase on cytoplasmic tyrosine 573 : Role in endothelial and tumor cell migration. J. Biol. Chem. 282, 15690-15699.
[7] Gingras D, Michaud M, Di Tomasso G, Béliveau E, Nyalendo C, Béliveau R (2008) Sphingosine-1-phosphate induces the interaction of membrane type-1 matrix metalloproteinase with p130Cas in endothelial cells. FEBS Lett. 582, 399-404.
[8] Nyalendo C, Michaud M, Beaulieu É, Sartelet H, Gingras D, Béliveau R (2008) Impaired tyrosine phosphorylation of membrane-type 1 matrix metalloproteinase reduces tumor cell proliferation in three-dimensional matrices and abrogates tumor growth in mice. Carcinogenesis 29, 1655-1664.
