Traiter les tumeurs du cerveau

Les cellules de capillaires cérébraux forment une barrière continue qui, à l'aide de systèmes de transport spécialisés, sélectionne les nutriments essentiels pour le bon fonctionnement du cerveau. Cette barrière sang-cerveau joue donc une fonction neuro-protectrice en contrôlant de façon serrée l'accès des substances au cerveau. Du point de vue du traitement des tumeurs cérébrales, cette barrière constitue néanmoins un obstacle majeur au traitement de ces cancers car elle empêche l'entrée des agents thérapeutiques aux tissus cérébraux.

Nos travaux des dernières années ont conduit au développement de stratégies de vectorisation permettant le transport d'une grande variété de médicaments du sang vers le cerveau qui, autrement, ne pouvaient pas traverser la barrière. Ceci pourrait avoir un grand impact sur plusieurs pathologies humaines du système nerveux central incluant les tumeurs cérébrales, la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives. Ainsi, le ciblage de tumeurs ou de métastases cérébrales peut être envisagé, ce qui nous a conduit à participer au développement de conjugués thérapeutiques peptidiques en partenariat avec l'entreprise montréalaise Angiochem. Ainsi, notre projet consiste donc à mieux comprendre les processus cellulaires et moléculaires impliqués dans la reconnaissance et l'internalisation de ces médicaments au sein de tumeurs solides.

Principaux objectifs

2.1 Caractériser les mécanismes moléculaires impliqués dans les processus cellulaires d'internalisation de peptides thérapeutiques médiés par les fonctions dépendantes de LRP-1 (récepteur membranaire des lipoprotéines)

Le récepteur LRP-1 (low-density lipoprotein receptor-related protein-1) est un récepteur d'endocytose multifonctionnel capable de réguler l'internalisation et le catabolisme de nombreux ligands associés à la matrice extracellulaire. Nos travaux récents ont permis de préciser les fonctions d'endocytose et de signalisation du récepteur LRP-1 dans le transport de « peptides cargos » et de faire émerger de nouvelles fonctionnalités pour ce récepteur, principalement dans le contrôle des processus d'adhérence de la cellule tumorale à la matrice extracellulaire. Par le biais d'approches pluridisciplinaires (biologie, génie génétique, et microscopie confocale), nous cherchons à identifier et à décrypter les mécanismes moléculaires impliquant l'endocytose lors de la progression tumorale.

Notre projet principal se focalise donc sur l'étude de l'interface fonctionnelle entre le récepteur LRP-1 et les mécanismes de reconnaissance et de transcytose tant au niveau du compartiment vasculaire cérébral qu'au niveau cérébral tumoral.

2.2 Identifier et caractériser de nouveaux acteurs/partenaires moléculaires impliqués dans les mécanismes de reconnaissances de surface et d'endocytoses de peptides thérapeutiques

L'endocytose consiste en l'internalisation et le transport de substrats de la membrane plasmique vers des sites intracellulaires. L'endocytose est le principal moyen pour les cellules d'interagir avec leur environnement et d'en incorporer une fraction dont certaines molécules thérapeutiques. De nombreux mécanismes impliquant une endocytose et un transport endosomal sont partagés par un grand nombre de types cellulaires et d'organismes. Pour cette raison, les mécanismes fondamentaux de l'endocytose et du triage endosomal seront explorés à l'aide de stratégies d'ARN interférant ciblant l'expression de diverses récepteurs de surface, et de mesures de cytométrie de flux afin d'évaluer leur impact sur la reconnaissance et/ou l'internalisation de molécules thérapeutiques fluorescentes.

Nos intérêts se porteront, en partie, sur les familles encodant les protéines de surfaces suivantes : les glypicans, syndecans, récepteurs de type Toll, sortilines, cavéolines, et clathrines.

2.3 Évaluer l'impact de conditions de cultures hypoxiques sur les mécanismes d'internalisation et sur l'activité biologique de peptides thérapeutiques

L'hypoxie (conditions pathophysiologiques faibles en oxygène) est une nouvelle cible pour le traitement du cancer. Les cancers dans les organes contiennent généralement des zones présentant une oxygénation inférieure à celle des tissus sains, ce qui signifie que les cellules cancéreuses doivent s'adapter à ces états hypoxiques. Une thérapie spécifique du cancer pourrait être mise au point en développant des molécules ciblant spécifiquement les mécanismes de régulation activés par l'hypoxie de la tumeur, ou en élucidant les mécanismes adaptatifs cellulaires limitant le transport de molécules thérapeutiques dans ces conditions faibles en oxygène. Les zones hypoxiques des cancers entraînent d'ailleurs de graves complications pour les patients, car ce microenvironnement est plus résistant au traitement. Ainsi, dans le cas de radiothérapie, les cellules en hypoxie présentent une résistance plus élevée à l'irradiation. Et en cas de chimiothérapie, le traitement est moins efficace à doses égales et accède plus difficilement aux zones hypoxiques. Le microenvironnement hypoxique des tumeurs est, en outre, propice à la propagation des métastases. Le principal régulateur répondant à la réduction la plus infime de l'oxygénation est la protéine du facteur inductible par hypoxie (HIF). Cette protéine ne convient pas comme cible, mais elle régule plusieurs phénomènes en cascade qui pourraient, eux, servir de cibles.

Pour nos futurs projets, nos recherches viseront à caractériser les phénomènes HIF-dépendants impliqués dans l'internalisation de peptides thérapeutiques et de faire la mise au point de nouveaux modèles cellulaires in vitro qui nous permettrons d'évaluer l'efficacité des stratégies de vectorisation de ces peptides. L'accent sera mis sur des modèles endothéliaux vasculaires cérébraux et sur des modèles tumoraux dérivés de glioblastomes.

Richard Béliveau

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